jmc皮卡还有很多化学物质可能有此功效几年前，匹兹堡大学神经退行性疾病酌量所主任蒂姆·格林纳米尔（Tim Greenamyre）博士首先当心到自身身体中映现了少少令人挂念的症状——他闻不到任何气息，并伴有便秘情况；格林纳米尔博士同时也是一位神经科学家和内科医师，这些症状对他来说并不生疏——岂非自身患上了帕金森病（PD）？
2021年7月，格林纳米尔博士求助于一位精神病学同事，以确认这一疑虑。实际很薄情——他确实患上了帕金森病。正在过去的30余年，他平昔全力于酌量调节、以致治愈这种疾病的方式。正在他漫长而硕果累累的职业生存中，这位67岁的白叟不单取得了他的患者和临床同事的敬服，况且还拓荒了一个普通应用的PD动物模子，而且看待确定PD的处境诱因做出了合节进献。然而，这项酌量劳动使他接触到了可以正在啮齿动物中诱发PD的化学物质，这很恐怕是导致他本身患病的一个成分。
对此，格林纳米尔博士无奈地说：“这出格讥嘲。”正在不熟谙的人看来，他险些没有显示出任何疾病的迹象。就目前看来，格林纳米尔博士展现药物调节有必然的助助。
更为讥嘲的是，正在专攻PD的酌量职员以为该界限充满新指望之际，格林纳米尔博士却被诊断为PD。不外，酌量职员以为他们恐怕终归可以找到减缓或阻断这种仅次于阿尔茨海默病的第二大常睹神经退行性疾病的方式。
正在美邦，大约有100万人受到PD的困扰，每年新增近9万个PD病例。正在环球领域内，有进步850万人患有PD，统计数据显示它是宇宙上伸长最速的神经体例疾病。
PD外率症状由英外洋科医师詹姆斯·帕金森于1817岁首次举行形容记载，故而被定名为“帕金森病”。PD是因脑黑质中形成神经递质众巴胺的细胞退化变成的，因为黑质是一个介入运动职掌的中脑区域，其病变会导致各类运动相干症状，席卷最常睹的震颤、肌肉死板，以及均衡调和和方面的题目。跟着疾病的兴盛，人们恐怕会映现讲话和自决运动方面的曲折。之后，很众人会患上痴呆症。PD自身并不致命，但其并发症——极端是因为吞咽困苦而导致的吸入性肺炎，往往会变成物化。
众巴胺常常以左旋众巴（L-Dopa）和卡比众巴的口服药物组合形状给药，自20世纪70年代正在美邦被获批今后，它平昔是调节PD的一线疗法。基于众巴胺的药物可能革新PD患者的运动症状，但跟着期间的推移，它的药效首先速速消亡，况且有时会映现难以容忍的副效用，席卷运动曲折——即不自决、抽搐性运动。从众巴胺药物问世至今，五十年来科学家们仍未能找到一种可以遏制疾病发展而不单仅是针对其症状的疗法，这让患者和他们的家人觉得痛楚和颓丧。
现正在，科学家们以为“咱们正处于一个拐点”，这种乐观立场源于几十年来的酌量积聚。从1997年首先，与PD相合的基因突变被一一发觉，为科学家们掀开了探究PD分子机制的大门，并为医药公司可以拓荒PD药物和其他实行性疗法供给了外面根基。现正在，这些疗法正以惊人的速率进入临床试验阶段。
酌量职员展现：“PD界限仍然有了改观，由于咱们更好地舆解了这种疾病和靶点。”目前有50众项针对PD根基的临床试验正正在举行中，而15年前，该界限的临床试验寥寥可数，这是一个出众的先进。
虽然有了这些充满指望的迹象，但预期的打破看待像格林纳米尔博士如此的PD患者来说恐怕来得太晚了。当人们察觉到双手战抖或是举措未便时，PD恐怕仍然正在数十年间阒然发展，从而导致诸如便秘和嗅觉遗失等较微小的症状，并正在脑黑质中摧毁了大方形成众巴胺的神经元。
固然PD的魔爪仍然伸向了自身，但格林纳米尔博士仍锐意制服它。他正在昨年秋天得到福克斯基金会宣布的酌量引导奖时说道：“被确诊患有帕金森病向来不是好音问，但倘若非要选一个时间，现正在凑巧是确诊帕金森病的汗青最佳机缘。”
格林纳米尔博士当年正在密西根大学医学院肆业时，初次接触了PD酌量。彼时，一位年青的助理教学讲述了自身博士时候的劳动——阐明番木鳖碱（strychnine）是何如正在脊髓中的神经递质甘氨酸受体上阐扬其效用，这项劳动让格林纳米尔首先重溺于神经界限的酌量。他回想说：“我感触这太酷了，可能探究具有临床旨趣的根基药理学和心理学机制。”为此，格林纳米尔参与了这位教学的实行室，并拓荒了一种将大脑中神经递质受体可视化的时间，用于酌量阿尔茨海默病和亨廷顿病的机制。以此为开始，格林纳米尔得到了博士学位、建立了自身的实行室、并入职罗切斯特大学的一个顶级运动曲折诊所首先救治患者，开启了自身和帕金森病斗争的职业生存。
和踏入PD酌量界限的很众学者相同，格林纳米尔博士受到了1983年一篇《科学》论文的诱导，该论文形容了正在北加利福尼亚州病院映现的一群突发PD的年青患者，他们都服用了一种名为MPTP的药物，它的毒性代谢物MPP+毁坏了黑质中的众巴胺能神经元。循着这条线索，科学家们很速发觉MPP+会控制复合物I（complex I）——这是代谢进程中的一种合节酶，介入了线粒体的能量转化。这一发觉注明线粒体毁伤恐怕正在PD病理进程中起效用。
MPP+并不是复合物I的独一控制剂，另有许众化学物质恐怕有此效劳。但惹起科学家们当心的是，这种紧要的线粒体酶的经典控制剂是人们正在花圃或蔬菜种植中常用的一种名为鱼藤酮的杀虫剂。
鱼藤酮被以为是一种“绿色有机”杀虫剂，由于它是从某些植物的根部提取的自然杀虫剂。人们还会用它来杀死宠物身上的跳蚤和蜱虫，野圆活物局则用它来职掌入侵鱼类的数目。看待格林纳米尔博士来说，它是探究PD之谜的诀窍。到1990年，他应用带有放射性符号的鱼藤酮来确定大脑中复合物I的定位，因为其嗜脂性，这种分子很容易穿过生物膜（席卷血脑屏蔽）。
大约正在同偶然间，少少实行室正在大脑尸检样本以及PD患者的血小板中发觉了证据，注明PD患者的线粒体中的复合体I活性有缺陷。这让格林纳米尔博士认识到，他可能通过让大鼠接触鱼藤酮来模仿PD。他估计鱼藤酮会使每个器官的线粒体添加——真相确凿云云，但它只对一种细胞类型形成了宏伟的毒性效用，那便是脑黑质中形成众巴胺的神经元。
2000年，格林纳米尔博士和他的团队正在《自然-神经科学》上楬橥了一篇开创性的论文。他们陈述说，给大鼠历久静脉打针鱼藤酮可能采用性地毁坏黑质中形成众巴胺的神经元，这些神经元正在PD患者中也会退化。其它，幸存的神经元中含有纤维，或由α突触核卵白集中而成的团块。这些集中物与途易小体的布局出格形似，而途易小体恰是人类大脑中PD的标记之一。更紧要的是，这些大鼠正在打针鱼藤酮后映现了PD症状，如举措不稳和驼背、爪子颤动和要紧强直。
这项工行动酌量职员供给了第一个既能模仿PD的经典运动症状又能发挥出标记性病理特质的动物模子。这也加重了人们对鱼藤酮和其谋杀虫剂恐怕激发PD的质疑。
现正在，格林纳米尔博士思清晰他几十年来对鱼藤酮和肖似化合物的酌量是否导致了他现在罹患PD的情况。他注脚说，鱼藤酮务必熔解正在二甲基亚砜（DMSO）如此的溶剂中，本事制成可输注的溶液。这种溶液会常常地洒正在他的手套上，而DMSO使得它可能直接穿过手套进入皮肤。当时格林纳米尔博士和他的同事们并不感触这有什么告急，而2011年楬橥的一项高质地的时髦病学酌量注明，鱼藤酮会使农人及其夫妇患上PD的危机添加2.5倍。
倘若鱼藤酮确凿正在导致格林纳米尔博士患病方面起了效用，那么它很恐怕添加了潜正在的遗传易感性。格林纳米尔博士是90%的“特发性PD”患者中的一员——固然这类患者没有了了的遗传由来，但可能确信的是他们的疾病是由少少不了了的遗传易感性和处境诱因配合变成的。比方，格林纳米尔博士已经有一头红发，时髦病学酌量将其与PD的危机升高干系起来，不外这一相干背后的由来还不显露。
大约10%的PD病例是因为特定基因的突变变成的。正在1997年，《科学》杂志楬橥的一篇著作确定了PD的第一个致病基因——即编码突触核卵白的基因。往后，很众科学家将当心力鸠集正在PD的基因酌量。很速，他们发觉了更众的PD相干基因突变，席卷Parkin卵白的编码基因、LRRK2酶的编码基因、以及葡萄糖脑苷脂酶的编码基因。科学家们首先长远酌量这些基因突变何如变成神经毁伤。
当肖似的遗传学发觉大方出现时，格林纳米尔博士正面对着家庭生涯变更和实行室资金缺乏的双重困苦。虽然处境艰苦，格林纳米尔博士平昔正在极力寻找PD发病进程中毁坏神经元的合节机制，而不是跟风去追赶新的致病基因。他平昔专一于基因和处境之间的互相效用上，极端是那些与PD相干基因互相效用的杀虫剂和溶剂。
近年来，格林纳米尔博士重心合怀LRRK2基因，它所编码的酶是一个要紧的“运输职掌器”，调整了细胞内卵白质和囊泡的运动。该基因的突变使得这种酶的活性十分升高，最终损害了溶酶体的成效——溶酶体是细胞用于降解不须要卵白质的“垃圾站”，溶酶体受损被以为是PD的病因之一。
LRRK2突变约占全豹PD病例的3%至4%。正在2021年，格林纳米尔博士的课题组发觉毒素可能模仿LRRK2突变的不良效应。他们注明溶剂三氯乙烯（一种用于干洗和金属去油的线粒体毒素）进步了LRRK2酶的活性，并正在晚年大鼠的大脑中诱发了肖似PD的病理学改变。这项工行动那些数十年前正在北卡罗来纳州Lejeune营的水师陆战队基地饮用过污染水源的大众供给了开端全体诉讼的素材。他们声称，水中的三氯乙烯导致他们患上了PD。
正在美邦处境保卫署（EPA）于2021年从新答应普通应用百草枯后，福克斯基金会和其他机构对EPA提起了诉讼，格林纳米尔博士几十年来正在处境毒素方面的劳动也为其供给了根据。与鱼藤酮相同，百草枯会使啮齿动物映现PD症状和病理改变，其他酌量职员也用它来修制PD动物模子。EPA以为，正在安详门径到位的情形下，百草枯正在农业方面的好处进步了它对人类强壮的危机，并坚称“没有足够的时髦病学证据”注明它与PD有因果干系。格林纳米尔博士正在此案中提交了一份为非当事人偏睹陈述（amicusbrief），叱责EPA不商量时髦病学和动物酌量结果，强行增添百草枯（起码有50个邦度仍然禁止应用百草枯）。
格林纳米尔博士的酌量也促使EPA再次审查鱼藤酮的安详性。2007年，EPA节制鱼藤酮用于职掌入侵的鱼种，同时制作商自发从市集上撤回家用型鱼藤酮产物。昨年，EPA对其正在鱼类致死中的应用施加了进一步的安详节制，并重申由皮肤接触鱼藤酮惹起的职业危机“令人挂念”。但EPA正在2022年对酌量文献举行了审查，并得出结论：“没有足够的证据”注明鱼藤酮和PD之间存正在因果相合。
其他科学家并不认同这一结论，他们以为时髦病学酌量结果和格林纳米尔博士等学者的酌量劳动足以解说鱼藤酮和其谋杀虫剂是特发性PD的紧要触发成分。
正在实行室近邻大楼的一家诊所里，格林纳米尔博士穿上了白大褂，首先了临床门诊劳动。和环球近100万PD患者相同，格林纳米尔博士的患者都正在等候除了众巴胺除外的新疗法。正如个中一位患者所说：“这仍旧是一种没有治愈之法的疾病。我每次来看病都邑问，有没有贴近得胜的疗法？”
格林纳米尔博士小组的一篇新论文指出了一种可行的方式。他们拓荒了一种可测定差别品种脑细胞中LRRK2酶活性的方式，并据此进一步发觉该酶正在黑质中形成众巴胺的神经元中太甚生动，以至正在LRRK2基因没有突变的患者中也是云云。其它他们还揭示了最终导致溶酶体成效瘫痪的潜正在分子级联信号。该小组以为，这导致了十分的α突触核卵白的积聚。业内对此劳动予以高度评判，赞叹“这是首个正在患者机合中注明特发性PD患者确实存正在LRRK2激酶活性上调的数据。”
这篇论文注明，控制LRRK2酶活性可能可能调节很众PD患者——不单仅是那些LRRK2突变的患者。酌量职员发觉，正在给大鼠打针鱼藤酮时，LRRK2酶控制剂阻挡了鱼藤酮惹起的全豹十分情况。这一发觉为医药公司正在人体内测试LRRK2控制剂供给了新的动力。个中，Denali Therapeutics的候选药物DNL201的发展最为速速。该公司已与渤健（Biogen）合营，目前正正在招募PD患者（岂论是否率领LRRK2突变）举行临床酌量，以查看该酶的控制剂是否会减缓PD发展。该疗法的早期临床结果显示，无论是正在单剂或众剂DNL201给药时，都查看到LRRK2激酶的控制且没有不良反响，用药后受试者体内LRRK2相干通途受到了影响，该通途下逛的溶酶体生物标记物被改良。其它，该药物还具有血脑屏蔽渗入性子。
除了Denali公司除外，众个酌量小组和医药公司也正主动寻求其他PD疗法。有些药物针对的是已说明的PD病因，比方进步葡萄糖脑苷脂酶的活性。另少少药物的计谋是修复大脑，如用于更好地修复和维持众巴胺能神经元。但这些测验并不尽如人意，往往伴跟着让步。
酌量职员指望节减PD临床试验的让步。鉴于PD的根基生物学正在差别的患者群体中分歧很大，酌量职员正正在极力为临床试验成婚符合的患者，使得试验可以正在那些最有恐怕对疗法形成反响的患者身上展开。
正在运动症状映现之前就识别出PD高危人群看待PD的临床调节也会有所助助。譬喻说，正在患者产生普通的神经元耗损之前趁早予以针对α突触核卵白的抗体调节，可能可能遏制病情发展。但这一设思离不开牢靠的生物标记物，为此福克斯基金会正正在举行一项大周围的历久酌量，寻找可能助助正在PD的疾病早期阶段鉴识出患者的影像学、生物学和遗传学生物标记。这项酌量比来博得了里程碑式的成就，并正在《柳叶刀-精神病学》进步行了周到陈述。酌量者们发觉，通过对脊髓液中纰谬折叠的α突触核卵白举行脊髓穿刺测试，88%的情形下可能正确诊断出PD，以至正在运动症状映现之前就鉴识出PD患者。虽然该测试的侵入性使其无法被向例应用，但科学家们展现它仍是一个出格有价钱的用具，可认为临床试验筛选患者并探究该疾病的生物学机制。况且，倘若早期结果主动，肖似的血液检测恐怕会正在调节早期PD的疗法成熟之时也一并问世。
正在为自身嗅觉遗失和其他症状担忧了几个月之后，格林纳米尔博士终归求助于一位值得信托的同事Edward Burton博士，他也是一位酌量PD的神经科学家。格林纳米尔博士的病症早正在2019年的戈登酌量集会（Gordon Research Conference）就有眉目，彼时格林纳米尔博士担当该集会的主理人，当有人提问时，Burton博士查看到格林纳米尔博士的头转向提问者的速率太慢了。
格林纳米尔博士几年来平昔有睡眠曲折——急速眼动期睡眠活动曲折（RBD），这不是一个好兆头，RBD是PD的早期症状，但它也恐怕是更为罕睹、发展更速速的神经退行性疾病的征候。正在细致谛听了格林纳米尔博士的症状形容后，Burton博士为他做了运动测试。当格林纳米尔博士试图急速掀开和闭合他的食指和拇指时，他的左手朦胧有些滞后。其它，他的步态是过错称的——他没有像摆动右臂那样摆动左臂。凭据症状发挥和其病情舒徐兴盛的特色，Burton博士推断格林纳米尔博士患上了PD，而不是更要紧的疾病。当领受众巴胺调节后，格林纳米尔博士的症状被速速革新——这进一步确定了诊断结果。
格林纳米尔博士坦言，他对接下来恐怕产生的工作有些担忧。“当我有少少奇异的感想的工夫——每一面恐怕都邑有这些感想，现正在我会嫌疑那是否是疾病的一个人……”
虽然云云，他仍旧保留乐观，就如患者问他是否有更好的疗法即将到来时那样。道到PD疗法的来日前景，格林纳米尔博士展现“我以为咱们正正在贴近题目的主旨。但它仍然须要少少期间本事参加大周围利用。指望就正在目下。”
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