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2024-09-13 10:45
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　　这是一个有待于进一步研究的问题！p cn官网下载肠道细菌因其直接影响宿主心理，正在人类强健和疾病中阐述紧急影响，无间是性命科学钻探的热门范围。比来的钻探注脚，肠道细菌构成、宿主外型和与性和应激干系的类固醇激素水准之间保存干系性。但

　　指日，哈佛医学院A. Sloan Devlin等人正在《Cell》发外论文《Gut bacteria convert glucocorticoids into progestins in the presence of hydrogen gas》。注脚肠道细菌发作的要紧气体氢气（H2）可能煽动肠道微生物组的高度还原性代谢和次生代谢物的发作，揭示了肠道细菌将一类宿主发作的类固醇转化为另一类具有区别生物学成效的类固醇的机造。（图1）

　　此次钻探重心是糖皮质激素转化为孕激素的肠道细菌。先前已有申诉注脚，肠道中黄体酮的造成依赖于微生物群。钻探职员探究了肠道微生物群怎么举行还原性21-去羟基化并将人胆汁中充分的糖皮质激素(万分是THDOC)转化为黄体酮，万分是四氢黄体酮(THPs)。发掘人类肠道细菌Gordonibacter pamelaeae 和 Eggerthella lenta将3α5αTHDOC转化为THPs。还发掘氢气的发作是煽动21-去羟基化的需要和弥漫前提。

　　钻探职员利用比力基因组学以及同源和异源外达来判决THP发作菌株中的一个基因簇，该基因簇正在体外和体内合伙定殖GF小鼠中掌管21-去羟基化活性。其它，发掘含有该基因簇的细菌正在怀孕后期升高。总之，这些钻探揭示了肠道细菌转化类固醇的机造。为另日钻探细菌孕激素发作怎么影响宿主心理，万分是正在妊娠岁月和妊娠后的事务奠定了根底。（图2）

　　本文归纳行使了细菌培育、领会化学、基因组学、转基因外达、动物测验和统计领会等众种本领，体系地钻探了肠道细菌将皮质醇转化为孕激素的机造。

　　钻探职员开荒了一种基于超高效液相色谱(UHPLC)的UHPLC-MS/MS串联质谱本领。该本领可以辞别皮质激素和黄体酮异构体，可能正在生物样品中区分定量THDOC和THP异构体。

　　SPF雄性小鼠比较发掘，GF雌性小鼠粪便中THPs的总水准明显低浸。通过对人胆汁举行靶向皮质激素谱领会，从均匀浓度推思，3α5αTHDOC不妨通过21-去羟化转化为孕激素3α5αTHP或异孕酮。

　　为了验证肠道细菌是否能将3α5αTHDOC转化为THPs，钻探职员区分用小鼠和人的干系粪便样本与3α5αTHDOC共培育，结果注脚，小鼠和人类肠道细菌都可能21-去羟基化3α5αTHDOC发作孕激素。（图3）

　　孕晚期妊妇粪便中的THP水准比男性和未妊娠女性粪便中的THP水准胜过两个数目级，同时可检测到黄体酮和孕烯醇酮。（图4）

　　钻探职员试图从人类粪便微生物群落中辞别和外征21-去羟基化的细菌物种。开始发掘21-去羟基化活性依赖于培育基中精氨酸(Arg)的保存。通过粪便菌群的培育和正交试验，取得了可能催化21-去羟化响应的菌株，Gordonibacter pamelaeae DSM 19738。

　　还发掘众个Eggerthella lenta菌株正在与EcN共培育中也发作了区别水准的THP。阐述E. lenta同样可能21-去羟基化3α5αTHDOC，且该活性是由EcN诱导的。（图5）

　　参考先前文献，钻探职员通过测验注明了氧化还原电位的分歧与21-去羟基化活性干系。但增添氧化还原剂或者氧化酶的本领，并不会导致21-去羟基化。

　　正在孵育48小时后对E. lenta 14A和EcN单培育物和共培育物举行了扫描电子显微镜(SEM)成像，观看到共培育物中的21-去羟基化影响。共培育经过中，E. lenta 14A与EcN之间没有显然的物理彼此影响，阐述两种细菌之间的诱导21-去羟基化并不必要接触。

　　钻探职员将真空过滤和打针器过滤（保存气体）的EcN单培育48 h的无菌上清液参与E. lenta 14A。发掘只要打针器过滤的上清液能力诱导大肠杆菌21-去羟基化。这提示不妨是EcN发作了一种气体，从而发作了相应的影响。

　　进一步测验证据，该气体便是氢气(H2)。正在含H2的厌氧境况下,E.lenta纵然孑立培育也再现出强的21-去羟化活性；而缺乏产H2才智的i突变株则不行诱导E.lenta的21-去羟化。

　　别的，正在pamelaeae或E.lenta 14A和EcN共培育中，检测到增效产氢，注脚协同效应不妨是共培育前提下21-去羟化大幅加强的原故。钻探职员还量化了人类粪便群落中H2气体的发作，与此前报道相符，人类微生物群落可能是H2气体的净分娩者，并举行21-去羟基化。（图6）

　　比力基因组学领会，发掘悉数21-去羟化菌株都含有四个基因簇Elen_2451 - Elen_2454。进一步的钻探发掘，Elen_2453被标注为一个依赖于钼的钼酸盐氧化还原酶，并注脚该酶不妨是该簇中的要紧酶单元。正在簇中的其他基因中，Elen_2452被解释为4Fe-4S铁硫连合域卵白，可能行为电子载体将电子通报给氧化还原酶；Elen_2451被记号为甲酸脱氢酶家族附庸卵白FdhD；Elen_2454被记号为一个SPFH布局域带7家族卵白。

　　同源和异源外达钻探验证了该基因簇正在付与21-去羟基化活性中的影响。Elen_2451 - 2453编码的卵白质可以使非分娩者G. uro举行21-去羟基化，而Elen_2454对待该生物体的21-去羟基化活性必不行少。（图7）

　　宏基因组测序显示，妊娠受试者粪便中菌群丰采有所降低。分歧属水准丰采的构成领会注脚，Gordonibacter是妊娠供体样本中独一明显富集的属，而Bacteroidetes门成员Bernardetia正在非妊娠供体粪便中的丰采更高。正在分歧丰采的添补测试中，通过基于安装的分类领会确定的Eggerthella和Gordonibacter属的总水准正在妊妇中显然高于非妊妇。还发掘，Elen_2451-2454同源物的归一化基因丰采正在怀孕供体的粪便中显然更高。其它，THPs浓度与Elen_2451-2454同源物的丰采呈正干系。这些数据注脚，正在妊娠后期，含有Elen_2451-2454簇的细菌水准较高，微生物组不妨有帮于正在晚期妊妇的胃肠道中观看到高水准的THPs。（图8）

　　钻探职员将怀孕供体P7的粪便微生物群移植(FMT)到雌性GF小鼠中。跟着岁月的推移，可能观看到THPs的微生物产量赓续扩充。体内测验注脚，妊妇体内的微生物群足以正在胃肠道中发作THPs。

　　当含21-去羟化基因簇的E.lenta菌株正在与i共定殖无菌小鼠肠道后，也可诱导粪便中THP水准升高。将GF小鼠与分娩者E. lenta 14A(含簇菌株)和EcN或非分娩者E. lenta A2(缺乏簇菌株)和EcN共定殖，取得的数据为Elen_2451-2454基因簇掌管21-去羟基化活性的假设供给了分外的接济。（图9）

　　通过对21-去羟基化的寻觅，钻探职员发掘了氢气正在煽动肠道细菌次级代谢中的影响。正在此之前，很少有报道商榷氢气怎么影响肠道微生物代谢。可是，氢气是怎么煽动21-去羟基化的，这是一个有待于进一步钻探的题目。钻探职员提到，另日的钻探必要正在厉苛的厌氧前提下利用纯化的酶复合物来确定氢气煽动21-去羟基化的真实机造。

　　别的，发作的代谢物3α5βTHP，也被称为依他诺酮，是GABAA受体的正变构治疗剂和甘氨酸受体的负变构治疗剂。具有麻醉和抗慌张影响。固然不是目前的息养药物，但也不妨潜正在地影响宿主的神经体系。

　　更普及地说，这项钻探不妨会引发另日钻探细菌类固醇代谢对宿主的影响。该数据为人类肠道微生物组行为一个分外的内渗透器官的假设供给了更众的接济——肠道细菌发作生物活性代谢物，并影响激素稳态和宿主信号传导经过。