迫切需要开发不依赖内源性E3连接酶的肿瘤选择性PROTAC药物Thursday, October 10, 20249月25日，清华大学李景虹院士商量团队正在《Journal of the American Chemical Society》期刊上发外了要紧商量收获，该商量团队开采了一种ClickRNA-PROTAC体系，该体系通过mRNA转染外达E3泛素邻接酶SIAH1和SNAPTag的统一卵白，并应用生物正交点击化学招募靶卵白（POI）。该政策只需改换弹头分子，即可有用降解BRD4、KRAS、NF-κB等众种卵白质。ClickRNA-PROTAC征服了分歧肿瘤之间E3酶外达水准区别的束缚，拓展了PROTAC身手的行使限造（图1）。
目前，临床阶段的PROTAC药物重要通过招募E3泛素邻接酶VHL和CRBN来介导靶卵白的泛素化，从而杀青卵白降解。然而，因为分歧肿瘤中E3泛素邻接酶的外达水准生存区别（图2），这束缚了PROTAC药物正在癌症医疗中的行使限造和疗效。别的，PROTAC分子缺乏对肿瘤的特异性，也许会正在寻常细胞中惹起靶卵白的降解，从而对寻常细胞变成损害，并也许形成不良副影响。因而，火急须要开采不依赖内源性E3邻接酶的肿瘤挑选性PROTAC药物。
共价自标帜标签（Self-labeling protein tags, SLPs）是一种卵白质工程身手，它答允特定的卵白质正在活细胞中被标帜，用于生物成像、卵白质纯化和功用探究等。这些标签通过与标的卵白质统一外达，并通过特定的配体小分子共价连合，杀青对标的卵白质的标帜。目前，仍然成长绝伦种共价自标帜标签体系，如HaloTag、SNAP-tag和CLIP-tag等。这些标签体系各有特点，比如：HaloTag基于细菌脱卤酶的突变体，通过亲核的天冬氨酸残基与标帜的氯烷烃配体变成稳固的共价键，SNAP-tag可能特异性识别并与苄基鸟嘌呤（BG）响应，变成稳固的共价键，而CLIP-tag可能与SNAP-tag互补应用，特异性识别苄基胞嘧啶（BC）并与之响应，合用于双重标帜。共价自标帜标签可能通过基因编码的标帜卵白挑选性地调治细胞内卵白之间的互相影响，与PROTACs的道理格外吻合。
2015年，Crews教导团队报道了HaloPROTACs，商量职员将HaloTag身手引入到PROTAC的商量中，设立了HaloPROTAC体系（图3）。HaloPROTAC诈欺E3邻接酶配体与氯烷连合来介导统一卵白的降解。目前，已有众品种型的基于VHL E3配体以及cIAP配体的HaloPROTAC被渊博用于种种统一靶卵白的降解。然而，目前报道的形式旨正在调治外源卵白的外达和降解，而不是靶向降解肿瘤联系卵白，肿瘤挑选性PROTAC药物的研发商场仍是一片空缺。
mRNA疗法是一种革命性的身手，它通过诈欺mRNA来辅导细胞形成医疗性卵白，表现出医疗众种疾病的潜力。自从mRNA新冠疫苗告成行使于临床今后，mRNA身手正在疫苗开采和疾病医疗方面得到了明显发展（图4）。正在疫苗开采方面，mRNA身手正正在被用于开采针对流感、大小胞病毒（CMV）和呼吸道合胞病毒（RSV）的疫苗。mRNA疫苗的上风正在于它们可能神速安排和出产，以应对神速变异的病原体。
正在疾病医疗方面，商量职员正正在探求应用mRNA外达医疗性卵白来医疗遗传性疾病、血汗管疾病等。比如，mRNA可能被用来外达血管内皮滋长因子（VEGF）来医疗心力衰竭。别的，mRNA也被用于CRISPR-Cas9等基因编辑身手，以医疗遗传性疾病。CRISPR/Cas9体系可能由Cas9卵白和单链导向RNA（sgRNA）构成，通过sgRNA的导向影响正在特定靶部位切割靶基因，杀青基因编辑。正在肿瘤靶向医疗方面，商量职员正正在开采以细胞类型特异性式样调治mRNA编码卵白翻译的形式。比如，合成的内含子可能被肿瘤细胞中的剪接因子突变激活，导致肿瘤细胞靶向剪接和mRNA的外达。别的，由腺苷脱氨酶RNA特异性（ADAR）介导的mRNA碱基编辑政策，称为CellREADR，可能以细胞特异性的式样诱导Ato-I对干歇暗码子UAG举行碱基编辑，从而激活下逛卵白的翻译。然而，这些形式尚未用于肿瘤靶向mRNA医疗的开采。
9月25日，清华大学李景虹院士商量团队开采了一种新型卵白质降解身手ClickRNA-PROTAC，它连合了mRNA转染和PROTAC身手。该身手通过转染mRNA正在活细胞中外达共价标签的E3泛素邻接酶统一卵白，并通过二苯基环辛炔（DBCO）粉饰的配体使统一卵白功用化，再诈欺点击化学将叠氮化合物偶联的POI配体邻接到统一卵白上，诱导POIs泛素化并降解。为了杀青肿瘤特异性，该身手采用了基于UAG终止暗码子的AI碱基编辑政策，调控mRNA的翻译。合成的mRNA由5′传感区和3′卵白编码区构成，中心有一个UAG终止暗码子，以提防初始形态下3′卵白编码区翻译。正在肿瘤细胞中，5′传感区与肿瘤特异性mRNA杂交，激活ADAR介导的A到I碱基编辑，使得原来的终止暗码子UAG变为可翻译的UIG暗码子，从而从新激活3′卵白质编码区的翻译。商量职员构筑了52种分歧的Tag-E3统一卵白，并正在HEK293FT细胞中验证了它们的外达水准。此中，SIAH1-SN、VHL-HC和PARKIN-HN等16种统一卵白外达优异，能有用降解BRD4卵白（图5）。
ClickRNA-PROTAC体系通过mRNA花式递送，能有用降解KRAS和p65卵白，且具有剂量依赖性。别的，该身手还能特异性激活肾上腺皮质癌效应卵白的翻译，而不影响寻常细胞。正在裸鼠肿瘤模子中，ClickRNA-PROTAC明显抵造了肿瘤滋长，且与古代的PROTAC比拟，具有更卓绝的抗肿瘤成效（图6）。医疗后小鼠的重要脏器未察觉彰彰结构毁伤，剖明ClickRNA-PROTAC具有较好的和平性和挑选性。
图6 ClickRNA-PROTAC靶向卵白降解能力以及体内肾上腺皮质癌的靶向医疗
ClickRNA-PROTAC身手表现了高效降解靶卵白的技能，而且具备几大明显上风：它不依赖于细胞内源的E3泛素邻接酶，也许杀青肿瘤细胞的挑选性影响，而且具有高度的可编程性。这些性情为PROTAC药物的研发和其正在临床上的潜熟行使启迪了新的门道。总体而言，ClickRNA-PROTAC身手代外了一种医疗肿瘤的革新政策，它通过正确降解肿瘤细胞内的特定卵白质靶标，有潜力成长成为一个有用的临床医疗计划。
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